А.Н. ВАСИЛЬЕВ, д.б.н., директор Центра экспертизы и контроля ГЛС ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России
Л.А. РЕУТСКАЯ, начальник Управления фармацевтической инспекции и организации лекарственного обеспечения Министерства здравоохранения Республики Беларусь
Ш.А. БАЙДУЛЛАЕВА, начальник Управления фармакологической экспертизы лекарственных средств Республиканского государственного предприятия на праве хозяйственного ведения «Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» Министерства здравоохранения Республики Казахстан
Д.В. ГОРЯЧЕВ, д.м.н., начальник Управления экспертизы лекарственных средств Центра экспертизы и контроля ГЛС ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России
Е.В. ГАВРИШИНА, к.м.н., главный эксперт Управления экспертизы лекарственных средств Центра экспертизы и контроля ГЛС ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России
Р.Р. НИЯЗОВ, к.м.н., ведущий эксперт Управления экспертизы лекарственных средств Центра экспертизы и контроля ГЛС ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России* Настоящая статья явилась совместным трудом экспертов трех стран: России, Беларуси и Казахстана, а также результатом анализа, проведенного в соответствии с планом работы над выработкой требований к клеточным препаратам в России, которая ведется под эгидой Министерства образования Российской Федерации (ПНИЭР RFMEFI61014X0001). Авторы статьи посчитали крайне важным осветить все значимые аспекты, касающиеся как самого определения лекарственного препарата, так и разграничения его от других товаров, используемых в здравоохранении.В статье рассмотрены квалифицирующие признаки лекарственного препарата, позволяющего отличить его от медицинского изделия, косметического средства, продукта питания, тканей и клеток человека, крови человека. Подробно проанализировано определение лекарственного препарата, данное в законодательстве ЕС, приведены последствия применения данного определения. Описаны цели и пределы регулирования лекарственных препаратов для медицинского применения с позиций объема и способа производства. Охарактеризовано соотношение понятий «лекарственный препарат для передовой терапии» и «ткани и клетки человека». Рассмотрено соотношение понятий «лекарственный препарат» и «генетически модифицированный организм».Введение

В представлении многих людей понятие «лекарственный препарат» — это таблетка, ампула или флакон с жидкостью. До сих пор многие медицинские работники и провизоры смотрят на лекарственные препараты упрощенно, с позиций фармакологии, преподаваемой на 3-м курсе медицинских вузов. Однако для всестороннего понимания проблемы регулирования лекарственных препаратов необходимо четко понимать концепцию, лежащую в ее основе.

Основной причиной, которая приводит к необходимости строгого регулирования лекарственных препаратов, являются последствия вмешательства в физиологические и патологические процессы, протекающие в организме человека, вследствие применения лекарственных препаратов. Поскольку заранее спрогнозировать или предугадать все краткосрочные и тем более долгосрочные последствия применения лекарственного препарата на организм человека исходя лишь из теоретических предпосылок невозможно, применяют строгие правила подтверждения его качества, безопасности и эффективности. Контроль выполнения этих правил — есть основная задача регулирования лекарственных препаратов.

Определение лекарственного препарата и его влияние на пределы регулирования

Как известно, основой правового регулирования любых сфер жизнедеятельности служит точное определение того объекта, который является объектом соответствующего регулирования. Чтобы уяснить содержание понятия «лекарственный препарат» целесообразнее обратиться к определению ЕС, данному этой группе товаров. Впоследствии будут указаны отличия от российского законодательства, требующие в будущем устранения для более точной характеристики объекта регулирования и определения пределов регулирования.

Согласно ч. 2 ст. 1 Директивы 2001/83/EC [1], лекарственный препарат – это «всякое вещество или комбинация веществ, обладающие лечебными или профилактическими свойствами в отношении заболеваний человека, или всякое вещество или комбинация веществ, которые могут применяться у человека с целью восстановления, коррекции или модификации физиологических функций за счет их фармакологического, иммунологического или метаболического действия, а также для постановки диагноза».

Таким образом, если вещество обладает лечебными, профилактическими или диагностическими свойствами, то неважно за счет какого механизма действия достигается этот эффект, оно признается лекарственным препаратом.

Однако если вещество применяется в целях восстановления, коррекции или модификации физиологических функций, то свое действие оно должно оказывать за счет либо фармакологического, либо иммунологического, либо метаболического действия. В этом случае такое вещество также признается лекарственным препаратом.

Приведем пример: активированный уголь применяется для лечебных или профилактических целей, вместе с тем он не обладает ни фармакологическим, ни иммунологическим, ни метаболическим действием. Его действие реализуется за счет его адсорбционных свойств, тем не менее активированный уголь признается лекарственным препаратом, поскольку присутствует один из необходимых и достаточных признаков — наличие лечебного/профилактического действия.

С другой стороны, снотворные средства также признаются лекарственными препаратами, поскольку эти вещества применяются для восстановления или коррекции физиологической функции (сон) посредством фармакологического (снотворного) действия.

Важно, что лекарственный препарат представляет собой вещество, под которым в ЕС понимается «любой материал, независимо от его происхождения, который может быть:

•    человеческим, например кровь человека и препараты крови человека;
•    животным, например микроорганизмы, цельные животные, части органов, животные секреты, токсины, экстракты, препараты крови животных;
•    растительным, например микроорганизмы, растения, части растений, растительные секреты, экстракты;
•    химическим, например элементы, химические материалы, встречающиеся в природе, и химические материалы, полученные путем химических изменений или синтеза».

Здесь следует отметить следующее: под веществом понимаются не только простые «чистые» вещества, состоящие из одинаковых молекул и полученные путем химического/биологического синтеза, такие как ацетилсалициловая кислота или инфликсимаб, но и сложные смеси веществ (экстракт растений) и даже отдельные органы, ткани (например, кровь человека) и целые организмы (например, лактобактерии, вирусные векторы). Кроме того, законодательство ЕС в сфере обращения лекарственных препаратов не предполагает исчерпывающего философского определения вещества, данное определение дается только для удобства реализации фармацевтического законодательства.

Следовательно, если клетки или ткани (например, клетки крови или ткань поджелудочной железы) применяются для лечебных или профилактических целей или направлены на восстановление, коррекцию и модификацию физиологической функции за счет фармакологического, иммунологического или метаболического действия, то они признаются лекарственными препаратами. Однако в отношении этой группы веществ общее определение ЕС не является достаточным, в связи с чем были предусмотрены дополнительные критерии, которые описаны ниже.

Примечательно, что в законодательстве ЕС приводится примерный, а не исчерпывающий перечень веществ, которые могут расцениваться в качестве лекарственных препаратов. Тем самым задается направление классификации этой группы товаров, которая непрерывно пополняется, например, биотехнологическими лекарственными препаратами, лекарственными препаратами на основе клеток.

В отечественном законодательстве об обращении ЛС определение вещества отсутствует, что несколько затрудняет регулирование обращения лекарственных препаратов во всем их многообразии.

Для правильного отнесения товара к лекарственным и проведения границы между другими товарами, такими как медицинские изделия, косметические средства, пищевые добавки и др., следует понимать содержание терминов «фармакологическое действие», «иммунологическое действие» и «метаболическое действие» [2]:

Фармакологическое действие — взаимодействие между молекулами рассматриваемого вещества и компонентом клетки, обычно называемым рецептором, которое приводит либо к непосредственному эффекту, либо блокирует эффект другого воздействия. Наличие корреляции «доза – эффект» является свидетельством фармакологического эффекта, однако этот критерий не всегда является надежным.

Вместе с тем, согласно постановлению Европейского суда, фармакологическим действием признается взаимодействие между веществом и любым клеточным компонентом в организме человека [3], такое расширительное толкование документа Европейской комиссии было обусловлено общественной опасностью товара, рассмотренного судом, и необходимостью распространения на него регулирования в сфере обращения лекарственных препаратов. Данное заключение суда вполне логично, например, основной мишенью антибиотиков являются клетки, не принадлежащие организму человека.

Иммунологическое действие — действие в организме или на организм, заключающееся в стимуляции и (или) мобилизации клеток и (или) веществ, участвующих в специфическом иммунном ответе.

Именно поэтому в ЕС вакцины, сыворотки, анатоксины, аллергены и т. п. называют иммунологическими, а не иммунобиологическими. Последний термин, используемый в России, несколько противоречив, поскольку по определению любой лекарственный препарат оказывает биологическое действие, а любое иммунологическое действие является биологическим, поэтому корень «био» в термине «иммунобиологический» избыточен.

Метаболическое действие — модифицирующее воздействие, включающее прекращение, запуск или изменение скорости течения нормальных химических процессов, которые протекают или могут протекать в нормально функционирующем организме. Тот факт, что препарат метаболизируется в организме человека, сам по себе не подразумевает наличие метаболического действия на организм человека у вещества, содержащегося в препарате.

Выше были приведены квалифицирующие признаки, позволяющие отнести товар к лекарственным препаратам для медицинского применения. Квалифицирующие признаки не следует путать с неотъемлемыми свойствами лекарственного препарата, коими являются его качество, безопасность и эффективность.

Качество, безопасность и эффективность — неотъемлемые атрибуты любого лекарственного препарата, однако они недостаточны для гражданского оборота (определение гражданскому обороту дано в работе А.Н. Васильева и др. [4]). Обязательным условием является превышение пользы лекарственного препарата над рисками его применения, т. е. положительный баланс ожидаемой пользы и возможных рисков.

Концепция качества, безопасности и эффективности товара при одновременном превышении его пользы над рисками применения справедлива для всех товаров народного потребления: лекарственных препаратов, медицинских изделий, косметических средств, пищевых продуктов (включая БАД), клеток и тканей, крови и др. Отнесение товара к той или иной категории определяется в первую очередь его целевым назначением и способом действия. При возникновении пограничных случаев и невозможности однозначного отнесения товара к той или иной категории логично отнести товар к категории, которая предполагает больший контроль, держа в уме обеспечение безопасности товара для потребителя. Общественная опасность такой продукции и необходимая степень защиты интересов населения определяются степенью вмешательства в естественные процессы, протекающие в организме.

Лекарственное средство, лекарственный препарат, фармацевтическая субстанция

Говоря об определениях, следует кратко остановиться на соотношении понятий «лекарственное средство», «лекарственный препарат» и «фармацевтическая субстанция». В России принято считать, что к лекарственным средствам относятся лекарственные препараты и фармацевтические субстанции. За рубежом в целом такое соотношение также справедливо. Так, термину «лекарственное средство» («лекарство») в США эквивалентен термин drug  или pharmaceutical. Кроме того, поскольку в США под термином drug понимаются преимущественно вещества, полученные путем химического синтеза (а также некоторые биотехнологические средства), выделяют также термин biologics (во множественном числе), под которыми понимают вирус, терапевтическую сыворотку, токсин, антитоксин, вакцину, кровь, компонент крови и препарат крови, аллерген, белок, за исключением химических синтезированных полипептидов, или аналогичный препарат. Соответственно, фармацевтической субстанции соответствуют термины drug substance и biological substance, а лекарственному препарату — drug product и biological product.

В ЕС термину «лекарственное средство» («лекарство») соответствуют drug, pharmaceutical, medicine. Фармацевтическая субстанция — это исключительно active substance (активное вещество), а лекарственный препарат — исключительно medicinal product. Примечательно, что ни в законодательстве ЕС, ни в законодательстве США обобщающий термин «лекарственное средство» («лекарство») официально не закреплен. В целях регулирования достаточно терминов «лекарственный препарат» и «фармацевтическая субстанция». В научных руководствах ICH, FDA и EMA термин «лекарственное средство» иногда встречается (достаточно редко), но он понятен (и легко интерпретируется в соответствующем контексте), что не требует его законодательного закрепления.

Целесообразно отдельно остановиться на термине «фармацевтическая субстанция». Надо сказать, что термин крайне неудачный, не отражает функциональное назначение этого вещества, а также вызывает много сложностей при переводе медицинских и фармацевтических текстов с английского языка на русский и обратно. В ЕС под фармацевтической субстанцией (pharmaceutical substance или substance for pharmaceutical use) понимается любые вещества, входящие в состав лекарственного препарата: активные вещества и вспомогательные вещества; это очень удобно в целях регулирования. Поэтому в русскоязычном варианте целесообразно использовать именно термин «активное вещество», потому что он лучше отражает функциональное назначение этого вещества и имеет нейтральный оттенок с точки зрения медицинской и фармацевтической терминологии. Например, фразу serum concentration of active substance дословно следует перевести как «сывороточная концентрация фармацевтической субстанции», что режет слух любому медицинскому работнику. С медицинской точки зрения более правильно перевод звучал бы как «сывороточная концентрация активного вещества или действующего вещества». Термин «действующее вещество» также менее удачен — он более медицинский, нежели фармацевтический. В связи с этим представляется оптимальным использовать европейский термин «активное вещество» и полностью отказаться от терминов «фармацевтическая субстанция» и «действующее вещество», поскольку все они в целом отражают одно и то же вещество (если только речь не идет о пролекарствах и их активных метаболитах).

Условия и пределы регулирования

Степень как правового, так и неправового регулирования любой сферы жизнедеятельности человека детерминируется общественной опасностью и возникающими последствиями отсутствия регулирования для общественных отношений. То есть строгость регулирования должна быть соразмерна потенциальной опасности и последствиям отсутствия такого регулирования.

Строгость регулирования подразумевает мощный научно-регуляторный аппарат, требующий больших временных, кадровых и иных затрат. Использование такого аппарата должно быть рациональным. Необоснованное распространение сложных правил регулирования, действующих в отношении лекарственных препаратов, на другие категории товаров народного потребления привело бы к неэффективному расходованию ограниченных ресурсов государства, а последствиями неоправданно узкого определения объекта регулирования (в данном случае лекарственного препарата) станет недостаточное обеспечение охраны здоровья населения, что также идет вразрез с основными задачами государства.

Пределы применения регулирования обращения лекарственных препаратов задаются как качественно, так и количественно. В контексте качественных пределов регулирования важно определить, насколько широко следует трактовать понятие «лекарственный препарат» и какие группы товаров народного потребления к нему относить. Все многообразие возникающих жизненных ситуаций невозможно полностью очертить жесткими юридическими рамками, поэтому неминуемо возникают пограничные случаи, когда товар можно отнести как к лекарственным препаратам, так и другим категориям товаров народного потребления. Понимая это, европейский законодатель в ч. 2 ст. 2 Директивы 2001/83/EC, являющейся основным документом, регламентирующим обращение лекарственных препаратов для медицинского применения во всем ЕС, дает прямое указание: «Если при возникновении сомнений товар, с учетом всех его свойств, одновременно может подпадать под определение «лекарственный препарат» и под определение, данное товару в ином законодательстве Сообщества, применяются положения настоящей Директивы», подразумевая, таким образом, что содержащиеся в ней правила более строгие с точки зрения охраны здоровья населения. Чтобы понимать досконально, что же является лекарственным препаратом, следует помимо глубокого анализа его определения понять, чем лекарственный препарат не является (что и будет проделано ниже).

Как указывалось выше, ввиду сложных технологических аспектов производства, глубины вмешательства в естественные и (или) патологические процессы, протекающие в организме человека, и потенциальной тяжести последствий неправильного применения лекарственные препараты в сравнении с другими товарами народного потребления требуют наиболее жесткого регулирования, которое позволяет обеспечить их непрерывное качество, безопасность и эффективность, а также превышение пользы над риском применения.

С позиций количественных аспектов следует определить, начиная с какого объема производства лекарственный препарат следует подвергать строгому регулированию, которое во всем мире применяется по отношению к этой группе товаров. Следует заметить, что лекарственные препараты, пожалуй, являются самой урегулированной группой товаров, что объясняется их сложным профилем качества, безопасности и эффективности, требующим глубокого анализа и непрерывного контроля и надзора за соблюдением всех применимых требований.

Логично предположить, что применение лекарственного препарата большим числом людей требует строгого регулирования во всех отношениях, тогда как лекарственные препараты, приготовленные для конкретного пациента или ограниченного числа пациентов, в некоторых случаях могут ограничиваться более мягкими требованиями.

Учитывая количественные аспекты регулирования, ч. 1 ст. 2 Директивы 2001/83/EC предусмотрено, что ее положения применяются в отношении лекарственных препаратов для медицинского применения, предназначенных для введения в оборот в странах-членах и приготовленных промышленным способом или произведенных с помощью метода, включающего промышленный процесс.

Эту оговорку следует трактовать двояко. Во-первых, промышленный способ/процесс предполагает большие объемы производства или, по крайней мере, не единичные. В то же время небольшой объем еще не говорит, что процесс производства не является промышленным. Во-вторых, промышленный процесс следует трактовать как некоторое качественное вмешательство и изменение свойств вещества, которые требуют проверки отсутствия негативного влияния такого вмешательства на качество, безопасность и эффективность образующегося вещества (лекарственного препарата). Такое указание в первую очередь направлено на вещества, получаемые из организма здорового человека (клетки, ткани, включая кровь и ее компоненты, и органы), поскольку промышленный процесс может существенно изменить исходные (заведомо безопасные и эффективные) характеристики здоровых клеток, тканей и органов, а значит, повлиять на отношение пользы к риску их применения. В этой связи и возникает объект регулирования, поскольку такое вещество признается лекарственным препаратом. К промышленным процессам в отношении биологических лекарственных препаратов, к примеру, можно отнести культивирование  (с формированием клеточных линий/банков клеток или без), активацию (например, факторами роста, антигенами), длительное хранение (превышающее обычный срок хранения в условиях холодильника), индукцию стволовых свойств клеток, генетическую модификацию и т. д. Следует отметить, что промышленный способ производства всегда подразумевает стандартизацию, что важно при рассмотрении пределов регулирования, что обсуждено ниже.

Наконец, в целях еще более строгой характеристики объекта регулирования ст. 3 Директивы 2001/83/EC предусматриваются следующие исключения из объекта регулирования, т. е. положения этой Директивы не распространяются:

1)    на любой лекарственный препарат, приготовленный в аптеке в соответствии с рецептом на лекарственный препарат для отдельного пациента (магистральный лекарственный препарат);
2)    любой лекарственный препарат, приготовленный в аптеке в соответствии с предписаниями фармакопеи и предназначенный для прямого снабжения пациентов, обслуживаемых конкретной аптекой (официнальный лекарственный препарат);
3)    исследуемые лекарственные препараты, поскольку они являются предметом регулирования Директивы 2001/20/EC о клинических исследованиях лекарственных препаратов для медицинского применения [5];
4)    промежуточные продукты, предназначенные для дальнейшей обработки лицензированным производителем;
5)    любые радионуклиды в форме закрытых источников;
6)    цельную кровь, плазму или клетки крови человека, за исключением плазмы, приготовленной по методу, включающему промышленный процесс;
7)    любой лекарственный препарат для передовой терапии, приготовленный на нерутинной основе согласно специальным стандартам качества и используемый в пределах той же страны-члена в стационаре под исключительной профессиональной ответственностью медицинского работника в целях исполнения индивидуального медицинского назначения лекарственного препарата, специально приготовленного для отдельного пациента.

При этом производство таких препаратов должно быть санкционировано уполномоченным органом страны-члена. Страны-члены должны обеспечить, чтобы национальное отслеживание  и требования фармаконадзора, а также специальные стандарты качества, упомянутые в настоящем абзаце, были эквивалентны таковым, предусмотренным на уровне Сообщества в отношении лекарственных препаратов для передовой терапии, требующих регистрации.

Как видно, все эти исключения направлены на ослабление регулирования лекарственных препаратов, которые производятся для одного или нескольких пациентов, т. е. общественная опасность применения таких лекарственных препаратов невелика, а значит, не требуется использовать всю мощь государственного аппарата для их контроля.

Выведение из сферы применения Директивы 2001/83/EC означает, что к лекарственному препарату не предъявляются строгие требования к подтверждению его безопасности и эффективности в целях введения в гражданский оборот, а требования к его качеству более мягкие. Как следствие, такие лекарственные препараты не проходят процедуру регистрации, следовательно, в отношении них также неприменимы требования, касающиеся внесения изменений в досье, подтверждения регистрации, а также не действуют правила фармаконадзора. Кроме того, производители таких лекарственных препаратов освобождаются от соблюдения достаточно сложных требований в отношении информационного сопровождения таких лекарственных препаратов.

Цель регулирования

Цель регулирования обращения лекарственных препаратов очевидна и вытекает из положения, закрепленного ст. 41 Конституции РФ: «Каждый имеет право на охрану здоровья и медицинскую помощь».

В этой связи обязанностью государства применительно к лекарственным препаратам являются:

1)    охрана здоровья человека от некачественных, небезопасных и (или) неэффективных лекарственных препаратов,
2)    предоставление возможности применять качественные, безопасные и эффективные лекарственные препараты для оказания медицинской помощи, а также в целях укрепления здоровья человека и обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия.

Здоровье человека и санитарно-эпидемиологическое благополучие признаны неотъемлемыми правами — эти права указаны в гл. 2 Конституции РФ и не могут быть изменены простым внесением поправок в Основной закон. В связи с этим многонациональный народ РФ ч. 3 ст. 41 Конституции РФ предусмотрел ответственность должностных лиц за недобросовестное выполнение своих обязанностей в сфере охраны здоровья граждан, оказания медицинской помощи и обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия: «Сокрытие должностными лицами фактов и обстоятельств, создающих угрозу для жизни и здоровья людей, влечет за собой ответственность в соответствии с федеральным законом». Во исполнение этого положения Конституции в уголовном законодательстве предусмотрена соответствующая санкция, содержащаяся в ст. 237 Уголовного кодекса РФ. Статьей предусматривается уголовная ответственность как производителя, разработчика и владельца регистрационного удостоверения лекарственного препарата (часть первая), так и государственного служащего, в обязанности которого входят регулирование обращения ЛС в РФ (часть вторая).

Необходимость регулирования обращения лекарственных препаратов подробно обоснована в работе А.Н. Васильева и др. [4].

Решение пограничных вопросов с другими категориями товаров

По своему функциональному назначению лекарственные препараты граничат с медицинскими изделиями, косметическими средствами, продуктами питания и пищевыми добавками, а также пересекаются с тканями и клетками человека, кровью человека и ее компонентами. Далее представлены определения соответствующих товаров народного потребления, данные в законодательстве ЕС, и приведены разъяснения по их толкованию в контексте определения лекарственного препарата в ЕС.

Лекарственный препарат и медицинское изделие

Согласно Директиве 93/42/EEC о медицинских изделиях [6], Директиве 90/385/EEC об активных имплантируемых медицинских изделиях [7] и Директиве 98/79/EC о медицинских изделиях для in vitro-диагностики [8], под медицинским изделием понимается «всякий инструмент, аппарат, устройство, программное обеспечение, материал или другой предмет, применяемый отдельно или в комбинации (включая программное обеспечение, предусмотренное его производителем для специального использования в диагностических и (или) лечебных целях и необходимое для надлежащего его работы), предназначенный производителем для применения у человека в целях:

o    диагностики, профилактики, наблюдения, лечения или ослабления заболевания,
o    диагностики, мониторинга, лечения, ослабления или компенсации травмы или физического недостатка,
o    изучения, замены или модификации анатомической структуры или физиологического процесса,
o    контроля зачатия,

и основное (первичное) функциональное назначение которого не реализуется посредством фармакологического, иммунологического или метаболического действия, однако способ его действия может поддерживаться такими средствами».

Таким образом, можно увидеть, по каким квалифицирующим признакам лекарственный препарат отличается от медицинского изделия. Очевидно, что функциональное назначение обоих почти одинаково, т. е. по этому признаку их дифференцировать невозможно. Пересекается и их материальный субстрат, поскольку медицинское изделие может являться материалом, тогда как, согласно определению лекарственного препарата, последний — это вещество, а вещество — это материал (п. 2 и 3 ч. 1 Директивы 2001/83/EC соответственно). Различие заключается в оговорке, включенной в определение медицинского изделия: его первичное функциональное назначение не должно реализовываться посредством фармакологического, иммунологического или метаболического действия.

Однако, если учитывать, что, согласно определению, профилактическое, диагностическое и лечебное действие лекарственного препарата необязательно реализуется посредством фармакологического, иммунологического или метаболического действия, теоретически активированный уголь, действие которого реализуется за счет поверхностно активных свойств, или слабительное средство, оказывающее осмотическое действие, могут быть признаны медицинскими изделиями. Для этих случаев ч. 2 ст. 2 Директивы 2001/83/EC о лекарственных препаратах предусмотрена норма, призванная решать такие казусы: «Если при возникновении сомнений товар, с учетом всех его свойств, одновременно может подпадать под определение «лекарственный препарат» и под определение, данное товару в ином законодательстве Сообщества, применяются положения настоящей Директивы».

Эта норма свидетельствует о том, что содержащиеся в Директиве о лекарственных препаратах правила более строгие с точки зрения охраны здоровья населения.

Однако директивами о медицинских изделиях не исключается возможность вхождения в их состав лекарственных препаратов для поддержания основного функционального назначения таких медицинских изделий. Хорошим примером является стент, используемый для восстановления проходимости кровеносных сосудов, содержащий лекарственные препараты для предотвращения воспаления в области стентирования, что препятствует быстрому заращению восстановленного просвета. Действие таких лекарственных препаратов вторично, сами по себе они не направлены на восстановление просвета сосудов, поэтому такая комбинация признается медицинским изделием.

Вместе с тем, согласно директивам о медицинских изделиях, качество, безопасность и эффективность лекарственных препаратов, входящих в состав таких комбинированных медицинских изделий, необходимо подтверждать в соответствии с требованиями, содержащимися в Директиве 2001/83/EC (о лекарственных препаратах для медицинского применения).

В России, несмотря на схожесть определения медицинского изделия с европейским, отсутствуют все дополнительные оговорки, позволяющие четко отделить медицинское изделие от лекарственного препарата, отсутствуют требования в отношении комбинации медицинского изделия и лекарственного препарата, а также необходимость обязательного подтверждения качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов, входящих в состав медицинских изделий и предназначенных для поддержания функционального назначения таких медицинских изделий. Это обстоятельство снижает защищенность российских граждан от некачественных, небезопасных и неэффективных медицинских изделий и лекарственных препаратов.

В настоящее время в России используются стенты, содержащие фармакологически активные вещества (а фактически — лекарственные препараты), безопасность и эффективность которых в установленном порядке не подтверждена; эти препараты в России в качестве лекарственных не зарегистрированы, следовательно, регулятор в сфере обращения ЛС не в состоянии их контролировать (например, стенты, содержащие зотаролимус, умиролимус и др.). В свою очередь, зотаролимус и умиролимус являются представителями ингибиторов mTOR — мощными иммунодепрессантами и вызывают большое количество нежелательных реакций, включая серьезные нежелательные реакции, онкологические и инфекционные заболевания. Данное обстоятельство не позволяет государству в должной мере защищать интересы граждан России.

Лекарственный препарат и косметическое средство

Согласно Постановлению (EC) №1223/2009 о косметических средствах [9], под косметическим средством понимается «всякое вещество или смесь, предназначенная для нанесения на наружные поверхности организма человека (эпидермис, волосяной покров, ногти, губы и наружные половые органы) или зубы и слизистые оболочки полости рта с единственной или преимущественной целью их очищения, придания им приятного запаха, изменения их внешнего вида, их защиты, поддержания их в хорошем состоянии или коррекции запаха тела».

В преамбуле этого постановления указано, что косметическое средство не является лекарственным препаратом. Однако возможны сложности при отнесении товара к косметическому средству или лекарственному препарату для местного применения (т. е. не для системного).

В российском законодательстве под парфюмерно-косметической продукцией понимаются средства (вещества или препараты) для нанесения на тело человека с целью очищения, устранения запаха, защиты, придания привлекательного внешнего вида. Однако это определение фактически не действует, поскольку в Техническом регламенте Таможенного союза на такую продукцию приводится определение, почти полностью совпадающее с европейским. Однако по сравнению с определением Таможенного союза в европейском законодательстве отсутствует такое функциональное назначение косметического средства, как уход. Представляется, что защита и сохранение хорошего состояния являются достаточными.

Кроме того, в европейском законодательстве указана исключительная возможность нанесения косметического средства на эпидермис, а не на кожу в целом, как указано в документах Таможенного союза. Эпидермис — это верхний слой кожи, тогда как еще выделяют дерму и гиподерму. Нанесение/введение вещества в дерму или гиподерму должно трактоваться как введение лекарственного препарата (если возникают споры относительно принадлежности товара к лекарственным препаратам или косметическим средствам).

Лекарственный препарат, продукт питания и пищевые добавки

Согласно Постановлению (EC) №178/2002 [10], устанавливающему общие принципы и требования законодательства о пище, под «пищей» («продуктами питания») понимается «всякое вещество или продукт, обработанный, частично обработанный или необработанный, подлежащий проглатыванию человеком или в отношении которого обоснованно ожидается, что он будет проглочен человеком».

Согласно этому же постановлению, к пище относится напиток, жевательная резинка и любое вещество, включая воду, намеренно включенное в пищу при ее производстве, приготовлении или обработке. При этом пищей не является корм; живые животные, если только они не приготовлены для введения в оборот для потребления человеком; растения до сбора урожая; лекарственные препараты; косметические средства; табак и табачные продукты; наркотические и психотропные вещества; остаточные примеси и контаминанты.

В качестве одной из категорий пищи европейским законодательством выделяется понятие food supplements (питательные/диетические добавки к пище). Этому понятию наиболее близка отечественная категория «биологически активные добавки» (БАД), однако термин БАД сам по себе неправильный, потому что подавляющее большинство существующих веществ обладает той или иной степенью биологической активности.

Под food supplements, согласно Директиве 2002/46/EC [11], понимаются «продукты питания, цель которых заключается в дополнении нормального рациона и представляющие собой концентрированные источники нутриентов или других веществ, оказывающих питательный или физиологический эффект (самостоятельно или в комбинации), продаваемые в дозированной форме, а именно в таких формах, как капсулы, пастилки, таблетки, пилюли и другие подобные формы, саше порошков, ампулы с жидкостью, бутылки с дозатором для капель и другие подобные жидкие и порошковые формы, сконструированные с целью приема в небольших дозированных объемах».

А под нутриентами, согласно той же Директиве, понимаются исключительно витамины и минералы.

Это определение более полное и понятное, оно лучше позволяет разграничивать этот вид продуктов питания от лекарственных препаратов. В России под БАД, согласно федеральному закону от 01.12.1999 №29-ФЗ «О качестве и безопасности пищевых продуктов», понимаются «природные (идентичные природным) биологически активные вещества, предназначенные для употребления одновременно с пищей или введения в состав пищевых продуктов».

Это определение не позволяет понять суть БАД, которая заключается в дополнении нормального рациона посредством приема внутрь веществ, оказывающих питательный или физиологический эффект и не являющихся в то же время лекарственными препаратами.

Очень важно, что европейским законодательством четко предусмотрено, что продукт питания (включая БАД, являющуюся его разновидностью) не является лекарственным препаратом. Это значит, что при любых притязаниях, содержащихся в информации о БАД, подразумевающих или допускающих наличие у нее профилактических, лечебных и диагностических свойств или способности восстанавливать, корректировать или модифицировать физиологические функции за счет фармакологического, иммунологического или метаболического действия, такую БАД следует относить к лекарственным препаратам и регулировать ее соответствующим образом.

На сегодняшний день в гражданском обороте РФ под видом БАД находится много веществ, по своему функциональному назначению и свойствам являющихся лекарственными препаратами и требующих соответствующего регулирования для наилучшей охраны законных прав российских граждан, например Тирамин, содержащий комплекс полипептидов и нуклеиновых кислот, полученный из щитовидной железы крупного рогатого скота или свиней, что не исключает наличие в препарате гормонов щитовидной железы, а одна из целей его применения соответствует назначению лекарственного препарата — нормализация функции (иными словами, лечение) щитовидной железы. Здесь же возникают вопросы вирусной и прионной безопасности. В некоторых БАД содержатся компоненты, которые не являются концентрированными источниками нутриентов или других веществ, оказывающих питательный или физиологический эффект; они оказывают фармакологическое, иммунологическое или метаболическое действие и требуют отнесения к лекарственным препаратам.

Однако в некоторых случаях даже продукты питания, не являющиеся БАД, претендуют на наличие лечебных свойств. Например, на этикетках многих минеральных вод указаны медицинские показания к применению, как правило гастроэнтерологические, такие как язва желудка, гастрит, энтерит. Согласно как отечественному, так и зарубежному законодательству, такие товары должны быть отнесены к лекарственным препаратам со всеми вытекающими последствиями. Недопустимо просто заявлять наличие у вещества целебных свойств без научного подтверждения их наличия [4]. Это обстоятельство требует внимания отечественных регуляторов.

Наконец, витамины и минералы для приема внутрь в Европе, равно как и в большинстве других стран, лекарственными препаратами не являются, поскольку они в большинстве случаев, по сути, не обладают тем функциональным назначением, которым должны обладать лекарственные препараты. Они, таким образом, не должны признаваться лекарственными препаратами, а являются food supplements, т. е. БАД.

Лекарственный препарат, клетки и ткани человека

Согласно Директиве 2004/23/EC [12], под клетками понимаются «отдельные клетки человека или группа клеток человека, не связанных какой-либо формой соединительной ткани», а под тканями понимаются «все составные части организма человека, которые образованы клетками».

Названия «лекарственный препарат», с одной стороны, и «ткани» и «клетки» — с другой, не являются взаимоисключающими. Скорее, эти понятия являются пересекающимися. Ткани и клетки могут служить исходным материалом для производства лекарственных препаратов [для передовой терапии].

1.    Если клетки (которые в определении Директивы 2001/83/EC признаются веществом)
(a)     предназначены для лечения, профилактики или диагностики заболевания человека или применяются в целях восстановления, коррекции или модификации физиологических функций за счет оказания фармакологического, иммунологического или метаболического действия (лекарственные препараты для терапии соматическими клетками)
или
(b)    применяются в целях регенерации, репарации или замены ткани человека (тканеинженерные препараты),
их следует признавать лекарственными препаратами.
2.    Ткани и клетки также признаются лекарственными препаратами (даже при невыполнении условия 1), если их применение не преследует своей целью осуществление одной и той же важной функции у реципиента и донора, т. е. не предполагает гомологичного применения.

Гомологичное же применение (т. е. репарация, реконструкция или восполнение клеток или тканей реципиента в целях выполнения одной и той же базовой функции у реципиента и донора) клеток и тканей в отсутствие существенной манипуляции и при условии того, что эффект клеток и тканей не опосредуется фармакологическим, иммунологическим или метаболическим действием, не позволяет отнести клетки/ткани к лекарственным препаратам. Подобное применение с соблюдением всех вышеперечисленных условий можно рассматривать в качестве разновидности трансплантации (см. также ниже). К таким препаратам применяются лишь требования надлежащей тканевой практики (good tissue practice, GTP) (см. ниже).

В европейском законодательстве предусмотрено одно исключение из правил для препаратов на основе клеток, которое предполагает отсутствие необходимости их регистрации. Если препарат на основе клеток приготовлен на нерутинной (нестандартизованной) основе в соответствии со специальными стандартами качества, которые устанавливаются каждой страной-членом отдельно, и применяется в пределах той же страны-члена в стационаре под исключительной профессиональной ответственностью медицинского работника в целях исполнения индивидуального медицинского назначения препарата, специально приготовленного для отдельного пациента.

Это исключение введено для уникальных, нестандартизованных разработок, технологий. Если технология была применена нескольких раз и в силу своей новизны еще не была стандартизована, то подобные единичные случаи применения не требуют подачи регистрационного досье и полномасштабной проверки безопасности и эффективности препаратов, получаемых с помощью подобной технологии. Однако если по результатам подобного экспериментирования выясняется, что получаемые по результатам применения такой новой, нестандартизированной технологии препараты обладают высокой терапевтической (профилактической, диагностической) ценностью, и предполагается стандартизация технологии и серийное производство, то это исключение перестает действовать, а препараты, получаемые с помощью такой технологии, подлежат регистрации.

Клеточные и тканевые лекарственные препараты должны быть качественными, безопасными и эффективными. Но поскольку нативные ткани и клетки человека априори безопасны и эффективны для человека (если соблюдены требования GTP), то было бы избыточно распространять на них «стандартные» требования к подтверждению их безопасности и эффективности. Если же после извлечения тканей или клеток они подвергаются существенным манипуляциям перед введением человеку, что фактически эквивалентно использованию промышленных процессов при их приготовлении, необходимо удостовериться в безопасности и эффективности таких препаратов путем проведения необходимых биологических испытаний, доклинических и клинических исследований. За исключением приведенного выше обстоятельства.

Независимо от того, служат ли ткани или клетки человека исходным материалом для производства лекарственных препаратов, важно обеспечить их качество и безопасность. Свод требований к качеству и безопасности тканей и клеток человека при их донорстве, заготовке, испытаниях, консервации, хранении и дистрибуции именуется надлежащей тканевой практикой — good tissue practices (GTP). По сути, эти правила призваны защитить ткани и клетки от порчи, а также предотвратить возможную передачу инфекционных агентов, которыми могут быть заражены донорские ткани и клетки, реципиентам, а также медицинским работникам. Правила GTP не предусматривают обширных физико-химических и биологических испытаний, доклинических и клинических исследований, проводимых в отношении лекарственных препаратов; правила GTP — это правила донорства и трансплантации.

Следует понимать, что правила GTP не заменяют собой требования, предъявляемые к тканям и клеткам человека, если они подпали под определение лекарственного препарата [12]. Эти правила являются дополнением и обусловлены источником и особенностями получения тканей и клеток человека, а также их свойствами.

Лекарственный препарат и кровь человека и ее компоненты

Согласно Директиве 2002/98/EC [14], под кровью понимается «цельная кровь, взятая у донора и обработанная в целях переливания или дальнейшего производства»;
под компонентом крови понимается «терапевтический компонент крови (красные клетки, белые клетки, тромбоциты, плазма), которые могут быть приготовлены различными методами».
Наконец, под препаратом крови, согласно той же Директиве, понимается «всякий терапевтический препарат, полученный из крови или плазмы человека».

Кровь человека является разновидностью тканей/клеток человека, поэтому в отношении этого вещества применимы те же рассуждения, что и изложенные выше в отношении тканей и клеток человека. Отдельное ее правовое регулирование обусловлено значением крови и препаратов на ее основе для сохранения здоровья человека, а также особенностями обеспечения качества и безопасности крови и препаратов на ее основе, включая вопросы донорства.

Лекарственные препараты для передовой терапии

К лекарственным препаратам для передовой терапии относятся лекарственные препараты для генной терапии (нежелательно — генотерапевтические препараты), лекарственные препараты для терапии соматическими клетками (нежелательно — соматотерапевтические препараты), тканеинженерные препараты (нежелательно — тканеинженерные конструкции), а также комбинированные препараты для передовой терапии, включающие в качестве составной части одно или несколько медицинских изделий [15].

Определения лекарственных препаратов для передовой терапии и их анализ приведены в статье А.Н. Миронова и др. [16]. Еще раз следует подчеркнуть, что ткани и клетки могут являться лекарственными препаратами, никаких противоречий здесь нет. Отнесение тканей и клеток к лекарственным препаратам удобно в первую очередь с регуляторных позиций. Такое отнесение позволяет распространить на лекарственные препараты для передовой терапии общие принципы регулирования лекарственных препаратов и диктуется необходимостью подтверждения качества, безопасности и эффективности этих препаратов в целях обеспечения благополучия отдельных пациентов и общества в целом.

Анализируя представленные в статье определения, следует отметить, что понятие «биомедицинский клеточный продукт» фактически не имеет своего объекта регулирования. Под этим термином, согласно проекту соответствующего федерального закона, понимается «биомедицинский клеточный продукт — продукт, состоящий из клеточной (клеточных) линии и вспомогательных веществ либо состоящий из клеточной (клеточных) линии и вспомогательных веществ в сочетании с фармацевтическими субстанциями и (или) медицинскими изделиями», что является в некоторой степени нововведением. Интересно отметить, что за рубежом, как отмечалось выше, формирование клеточных линий (эквивалентно понятию «формирование банка клеток») есть промышленный процесс, который всегда подразумевает (и в ЕС, и в США) отнесение таких клеток к лекарственным препаратам с жестким контролем их качества, безопасности и эффективности, что не предусмотрено текущей редакцией проекта федерального закона. К клеткам и тканям, не являющимся лекарственными препаратами, применяется законодательство в области донорства и трансплантации.

Искусственное выделение этого класса товаров и противопоставление его лекарственным препаратам, на наш взгляд, некорректно с позиций интересов охраны общественного здоровья, поскольку такое выделение привнесет дополнительную терминологическую неопределенность, а также, по всей видимости, обусловит необходимость дублирования регуляторных функций по обеспечению качества, безопасности и эффективности этих товаров, что приведет к дополнительным большим бюджетным расходам.

В большинстве стран с развитым регулированием обращения ЛС понятие «биомедицинский клеточный продукт» отсутствует, эта категория укладывается в концепцию лекарственных препаратов для передовой терапии (ЕС) либо препаратов для клеточной и генной терапии (США). Также следует подчеркнуть, что биомедицинский клеточный продукт — это не медицинская технология, поскольку само понятие «медицинская технология» несколько размыто и не имеет четкого определения. Законодательного определения термин «медицинская технология» не имеет ни в России, ни за рубежом. Возможно, под медицинской технологией понимается медицинское изделие, но препараты на основе тканей и клеток не являются медицинскими изделиями. Методом исключения, учитывая вышеизложенное, их следует относить к лекарственным препаратам и регулировать соответствующим образом.

Лекарственный препарат и ГМО

Согласно Директиве 2001/18/EC [17], под генетически модифицированным организмом (ГМО) понимается организм, за исключением человека, генетический материал которого подвергся изменению способом, не встречающимся в естественных условиях при спаривании и (или) естественной рекомбинации.

ГМО могут быть источником получения активных веществ (все лекарственные препараты, фармацевтические субстанции которых получены по технологии рекомбинантной ДНК) или сами являться активными веществами (лекарственные препараты, содержащие генетические модифицированные клетки).

В этой связи в целях защиты общественного здоровья и окружающей среды от потенциального вреда, который могут нанести генетически модифицированные биологические источники активных веществ, а также сами активные вещества, представляющие собой генетически модифицированные клетки, в отношении них действуют требования Директивы 2001/18/EC о намеренном выпуске в окружающую среду ГМО. Соблюдение этих требований, предусматривающее необходимый контроль и надзор, обеспечивает защиту общественного здоровья и окружающей среды от попадания в окружающую среду ГМО, которые могут стать источником заболеваний человека, животных либо растений или способны изменить экологическую обстановку неблагоприятным для человека и окружающей среды образом.

Поскольку генетическая модификация всегда предполагает использование промышленного способа, регулирование таких лекарственных препаратов должно всегда осуществляться в полном объеме с исчерпывающим подтверждением их качества, безопасности и эффективности.

Заключение

В ЕС лекарственный препарат как объект регулирования обладает четкими квалифицирующими признаками, которые во многих случаях позволяют отличить его от других товаров народного потребления. Но поскольку неизбежно наличие пограничных случаев, когда невозможно принять решение простым использованием определений, в законодательстве ЕС предусмотрены дополнительные оговорки в целях наиболее точного определения объекта регулирования. Правильное определение объекта регулирования — залог надлежащей охраны общественного здоровья от потенциальных некачественных, небезопасных и неэффективных лекарственных препаратов.

Ввиду того, что строгому регулированию должны подлежать лишь общественные отношения, недостаточное регулирование которых может нести большую угрозу всему обществу или существенной его части, целесообразно не применять строгие регуляторные правила к лекарственным препаратам, производящимся в целях индивидуального применения. Это позволяет сэкономить ограниченные государственные ресурсы и сосредоточить их в тех сферах, которые требуют наибольшего внимания.

Указанные выше правила в настоящее время действуют в ЕС. В России, следующей по пути гармонизации правил регулирования товаров народного потребления, целесообразно использовать законодательный и административный опыт ЕС в целях наилучшей защиты интересов своих граждан.

Список литературы

1.    The European Parliament and the Council, Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use. 2001, Official Journal of the European Union: European Union.
2.    European Commission, Guidance Document on the demarcation between the Cosmetic Products Directive 76/768 and the Medicinal Products Directive 2001/83 as agreed between the Commission services and the competent authorities of Member States.
3.    European Court of Justice, Judgment of the Court (Fifth Chamber) of 6 September 2012. Chemische Fabrik Kreussler & Co. GmbH v Sunstar Deutschland GmbH. 2012, Official Journal of the European Union.
4.    Меркулов В.А., Васильев А.Н., Горячев Д.В., Гавришина Е.В., Ниязов Р.Р. Экспертиза лекарственных средств — один из ключевых институтов охраны общественного здоровья. Ремедиум, 2014 (6): 14-23.
5.    The European Parliament and of the Council, Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use. 2001.
6.    Council of the European Union, Council Directive 93/42/EEC of 14 June 1993 concerning medical devices. 1993.
7.    Union, C.o.t.E., Council Directive of 20 June 1990 on the approximation of the laws of the Member States relating to active implantable medical devices (90/385/EEC). 1990.
8.    European Parliament, C.o.t.E.U., Directive 98/79/EC of the European Parliament and of the Council of 27 October 1998 on in vitro diagnostic medical devices. 1998.
9.    European Parliament, C.o.t.E.U., Regulation (EC) No 1223/2009 of the European Parliament and of the Council of 30 November 2009 on cosmetic products. 2009.
10.    European Parliament, C.o.t.E.U., Regulation (EC) No 178/2002 of the European Parliament and of the Council of 28 January 2002 laying down the general principles and requirements of food law, establishing the European Food Safety Authority and laying down procedures in matters of food safety. 2002.
11.    European Parliament, C.o.t.E.U., Directive 2002/46/EC of the European Parliament and of the Council of 10 June 2002 on the approximation of the laws of the Member States relating to food supplements. 2002.
12.    European Parliament, C.o.t.E.U., Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 on setting standards of quality and safety for the donation, procurement, testing, processing, preservation, storage and distribution of human tissues and cells. 2004.
13.    European Parliament, C.o.t.E.U., Directive 2010/45/EU of the European Parliament and of the Council of 7 July 2010 on standards of quality and safety of human organs intended for transplantation. 2010.
14.    European Parliament, C.o.t.E.U., Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council of 27 January 2003 setting standards of quality and safety for the collection, testing, processing, storage and distribution of human blood and blood components and amending Directive 2001/83/EC. 2002.
15.    European Medicines Agency, Reflection paper on classification of advanced-therapy medicinal products 2012.
16.     Миронов А.Н., Васильев А.Н., Горячев Д.В., Гавришина Е.В., Ниязов Р.Р. Лекарственные препараты для передовой терапии: научные подходы к подтверждению качества, безопасности и эффективности. Ремедиум, 2014 (7—8): 16-24.
17.    Union, E.P.a.t.C.o.t.E., Directive 2001/18/EC of the European Parliament and of the Council of 12 March 2001 on the deliberate release into the environment of genetically modified organisms and repealing Council Directive 90/220/EEC. 2001.